《科創(chuàng)板日報(bào)》2月18日訊（記者 徐紅）從豬到人，異種器官移植終于邁出關(guān)鍵一步。

近期，美國生物科技公司United Therapeutics宣布，美國FDA已批準(zhǔn)其啟動一項(xiàng)將公司開發(fā)的基因編輯豬腎臟UKidney移植到人體的臨床研究。

這是人類史上首個(gè)獲批的豬腎人體移植臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著異種器官移植將從臨床前研究、亞臨床研究，進(jìn)入正式的人體臨床研究。

“這是異種器官移植的一次巨大突破，不僅體現(xiàn)在倫理層面，也進(jìn)一步完善了法律監(jiān)管。”對此，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院副院長、上海市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任朱同玉這樣向《科創(chuàng)板日報(bào)》記者評論道。

近年來，異種器官移植研究成果不斷發(fā)展提速。但在過去完成的實(shí)踐當(dāng)中，大部分移植患者在術(shù)后的生存時(shí)間依然很難超過兩個(gè)月。而學(xué)界此前一直認(rèn)為，至少有一半的患者術(shù)后存活半年以上，才夠得上進(jìn)入正式臨床的標(biāo)準(zhǔn)。

“所以在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，F(xiàn)DA打開口子批準(zhǔn)首個(gè)人體臨床研究，動作不可謂不大。”朱同玉教授認(rèn)為。

美國eGenesis公司聯(lián)合創(chuàng)始人、杭州啟函生物創(chuàng)始人兼CEO楊璐菡博士則向《科創(chuàng)板日報(bào)》記者表示，過去的研究已經(jīng)證實(shí)，異種器官移植確實(shí)能夠?yàn)椴∪松嫣峁┒唐谥С?，并且沒有出現(xiàn)大的不可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)以及傳染病的風(fēng)險(xiǎn)。

因此FDA此舉背后，應(yīng)該還是考慮到這一前沿技術(shù)能夠帶來的醫(yī)學(xué)意義，“在病人沒有其他選擇的情況下，F(xiàn)DA秉持為病人謀福利并推動異種器官移植技術(shù)繼續(xù)往前走的精神，放開了臨床研究的批準(zhǔn)”。

▌異種器官移植破冰

異種器官移植，顧名思義，是指將不同物種的器官移植到另一個(gè)物種體內(nèi)，以代替原有器官發(fā)揮正常生理活動的技術(shù)，常被認(rèn)為是治療疾病或者終末期器官功能衰竭的最有效手段。

較于同種器官移植，異種移植研究的開始時(shí)間其實(shí)更早，歷史可以追溯到17世紀(jì)，兩位法國醫(yī)生將約300毫升的羊血輸入到一個(gè)15歲的男孩體內(nèi)，這是早期可考的異種移植記錄之一。

此后，科學(xué)家們又嘗試了其他各種異種移植的實(shí)驗(yàn)，移植供體從羊、狒狒到黑猩猩等靈長類動物；研究的移植器官包括腎臟、心臟、肝臟等。

但由于不同物種之間的免疫系統(tǒng)存在顯著的差異，這些移植往往因?yàn)槊庖吲懦夥磻?yīng)和感染風(fēng)險(xiǎn)而失敗。異種器官移植一度也因此陷入了停滯。

在異種器官移植研究受阻時(shí)，同種器官捐獻(xiàn)和移植技術(shù)得到了較好的發(fā)展。不過，同種器官移植由于捐獻(xiàn)器官的數(shù)量不夠，每年仍有大量患者在苦苦的等待中死亡。

以美國為例，據(jù)美國腎臟基金會的數(shù)據(jù)，美國約有80.8萬名腎衰竭患者，超過55.7萬名患者正在接受透析治療，約9.3萬人在腎臟移植等待名單上。但2023年僅進(jìn)行了2.1萬例來自已故捐贈者的腎臟移植手術(shù)。2021年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在開始透析三年后，僅有12%的患者被列入腎臟移植等待名單，超過40%的患者死亡。

可喜的是，隨著基因編輯技術(shù)的問世，異種器官移植在近些年又迎來一波回潮。2021年年底，美國有兩組醫(yī)生先后完成3例把經(jīng)基因編寫的豬腎臟移植到腦死亡患者上的手術(shù)。

緊接著在2022年1月，57歲的戴維·貝內(nèi)特在美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心成功接受了基因編輯豬心臟移植手術(shù)，成為全球首位接受此類手術(shù)的活人，并在術(shù)后存活了60天。

“可以說，沒有基因編輯技術(shù)，就沒有異種器官移植的今天。”朱同玉教授告訴《科創(chuàng)板日報(bào)》記者，大約從2021年、2022年開始，中、美兩國陸陸續(xù)續(xù)開展了約20多例的異種器官移植研究。這些研究用的就是經(jīng)過基因編輯的轉(zhuǎn)基因豬器官，手術(shù)對象除了腦死亡的患者，還有活人。

據(jù)朱同玉教授，對比同種器官移植，異種移植所產(chǎn)生的排斥反應(yīng)更為復(fù)雜，應(yīng)對難度更大，這是異種移植面臨的核心挑戰(zhàn)之一。

而基因編輯技術(shù)就像是一把神奇的“剪刀”，它既可以“剪切”基因，也可以“修補(bǔ)”基因?？茖W(xué)家們利用手中的“基因剪刀”，對豬的器官進(jìn)行改造，讓它更加適配人體的免疫系統(tǒng)，以此降低免疫排斥反應(yīng)的可能性。

但這項(xiàng)工作的完成絕非易事。朱同玉教授告訴記者，異種移植排斥反應(yīng)主要包括超急性排斥反應(yīng)（HAR）、急性體液異種移植排斥反應(yīng)（AHXR）、急性細(xì)胞排斥反應(yīng)（ACR）、慢性排斥反應(yīng)。其中，超急性排斥反應(yīng)更多是發(fā)生在術(shù)后幾小時(shí)至一天內(nèi)，主要由一種被稱為α-半乳糖（α-gal）的分子造成。

“超急性排斥反應(yīng)的問題在十多年前已經(jīng)得到解決，科學(xué)家們利用基因編輯技術(shù)，通過敲除特定的基因，讓豬器官不再表達(dá)α-gal糖蛋白分子。但僅僅解決這個(gè)問題還不夠，因?yàn)楫惙N器官移植還有急性排斥反應(yīng)、跨物種感染風(fēng)險(xiǎn)等其他很多問題，這些都要花時(shí)間去克服?！敝焱窠淌诒硎?。

“所以近年來我們看到的10基因編輯豬也好，69基因編輯豬也好，都是在解決了超急性排斥反應(yīng)的基礎(chǔ)上，又對急性排斥反應(yīng)的基因以及一些病毒基因進(jìn)行了編輯，讓豬的器官更加適用于移植到人的身上，這才有了今天這個(gè)臨床試驗(yàn)的獲批。”他說。

▌過往的啟示

不包括腦死亡病人在內(nèi)，截至目前全球（主要集中在中、美兩國）已經(jīng)合計(jì)完成7例從豬到人的異種活體移植手術(shù)。而最新一例就發(fā)生在半個(gè)多月前，一位66歲被診斷為腎衰竭且被列入移植名單的患者Tim Andrews，在美國麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）接受了基因編輯豬腎移植手術(shù)。

豬不是保護(hù)級動物，涉及倫理學(xué)的障礙相對較少，又可以被大規(guī)模生產(chǎn)，同時(shí)還具有與人類器官大小相似、基因容易改造等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)逐漸成為異種器官移植最理想的供體。

中國的異種器官移植研究自2024年起開始加速，在這一年有多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)先后宣布了研究突破，并在當(dāng)年完成了第一例活體人的異種器官移植手術(shù)。

2024年5月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院宣布完成全球首例活體人異種肝移植手術(shù)，成功將轉(zhuǎn)基因豬肝臟移植到了一位肝癌重癥患者身上。此前的異種移植研究主要是圍繞豬心、豬腎的移植，并且與其他案例有較大不同的是，本次安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)實(shí)施的手術(shù)為部分肝移植。

研究團(tuán)隊(duì)首先切除患者右肝巨大腫瘤，術(shù)中證實(shí)剩余的左葉肝臟不足以滿足肝癌患者的肝功能，于是將轉(zhuǎn)基因豬肝臟移植到患者右側(cè)肝窩內(nèi)。所以仍然保留了患者自體的部分肝功能，對患者肝功能恢復(fù)正常提供了重要的保障。

圖|截至目前，全球（主要集中在中、美兩國）已經(jīng)合計(jì)完成7例從豬到人的異種活體移植手術(shù)。

盡管在基因編輯技術(shù)的加持下，異種器官移植進(jìn)入了新的發(fā)展階段，但對比已經(jīng)有60余年積累的同種器官移植，眼下的異種移植依然是剛剛起步。從公開信息來看，在前6例的實(shí)踐中，幾乎所有的患者在術(shù)后的生存時(shí)間都沒有超過兩個(gè)月。

只有一例是例外。2024年11月25日，54歲的魯尼在紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心接受豬腎移植。截至2025年2月6日，魯尼已經(jīng)帶著這顆豬腎生活了74天，成為非常難得的一位打破了兩個(gè)月生存魔咒的豬器官移植患者。而魯尼移植的這顆轉(zhuǎn)基因豬腎正是由United Therapeutics公司所開發(fā)。

相關(guān)資料顯示，United Therapeutics公司的基因編輯豬腎臟（UKidney），是一種經(jīng)過10處基因編輯的豬源異種腎臟。在豬的基因組中添加了6個(gè)人類基因，以促進(jìn)人體受體對豬器官的免疫兼容性，同時(shí)失活了4個(gè)豬基因：其中3個(gè)會導(dǎo)致豬器官在人體內(nèi)被排斥，還有1個(gè)會引發(fā)器官過度生長。

值得一提的是，與此次FDA批準(zhǔn)的正式臨床試驗(yàn)不同，過去的這些研究都是基于“同情給藥”（又叫“擴(kuò)大使用”，Expanded Access）政策實(shí)施完成，而進(jìn)入“同情使用”計(jì)劃的往往又都是一些垂危病人，這也被認(rèn)為是大部分患者手術(shù)后生存時(shí)間不長的一個(gè)重要原因。

近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了美國麻省總醫(yī)院的研究論文，對全球首例基因編輯豬腎移植治療終末期腎病病例的情況進(jìn)行了全面回顧和分析。經(jīng)尸檢發(fā)現(xiàn)，患者有重度冠狀動脈疾病和心室瘢痕，但無明顯異種移植物排斥反應(yīng)，推測死因可能是室性心律失常。

“事實(shí)上，該名患者在參與此次研究前已經(jīng)出現(xiàn)多器官衰竭，因?yàn)榛加斜容^嚴(yán)重的心臟疾病，只能植入人工心臟。同時(shí)因?yàn)橐呀?jīng)進(jìn)入終末期腎病，這名患者也只剩下了最后一次透析機(jī)會，而這一次的透析很可能僅能維持其一個(gè)月左右的生存時(shí)間。”楊璐菡博士進(jìn)一步告訴記者。

截至目前，美國麻省總醫(yī)院已經(jīng)完成兩例基因編輯豬腎移植到活人身上的手術(shù)（見前文圖表統(tǒng)計(jì)），而兩例手術(shù)的供體腎臟均來自楊璐菡博士參與創(chuàng)立的eGenesis公司。

在楊博士看來，異種器官移植其實(shí)更像是一個(gè)系統(tǒng)工程，不僅涉及到豬的基因編輯、豬的生產(chǎn)和飼養(yǎng)，也包括了臨床用藥、臨床病人的選擇以及病人的長期隨訪等，而每一個(gè)環(huán)節(jié)都有可能對手術(shù)的最終結(jié)果產(chǎn)生影響。

盡管結(jié)果還不盡如人意，但過去曾遭遇的挫折，終會化作照亮前路的星光。以2022年1月，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成的全球首例從豬心臟到人的異種移植手術(shù)為例，病人在術(shù)后2個(gè)月離世。后來據(jù)實(shí)施手術(shù)的醫(yī)生稱，用于該例手術(shù)的豬心臟被發(fā)現(xiàn)感染了豬巨細(xì)胞病毒（pCMV）。

為此，馬里蘭大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)又開發(fā)了經(jīng)改進(jìn)的pCMV檢測方案，用于靈敏地檢測和排除潛伏病毒。

“雖然目前還不清楚是該病毒導(dǎo)致了患者的死亡，還是其他原因，但毫無疑問這是值得特別關(guān)注的一件事，我們從中也吸取到了寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。”楊璐菡博士說。

從公開資料看，由馬里蘭大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)開展的兩例豬心臟移植手術(shù)的供體均來自美國Revivicor公司，該公司開發(fā)的也是一種10基因編輯豬。

朱同玉教授告訴《科創(chuàng)板日報(bào)》記者，到目前為止，異種器官移植并沒有找到最好的基因編輯方案，各家公司依然還在摸索當(dāng)中。為此，其所帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)正在研究如何利用人工智能開發(fā)更好的基因編輯策略，希望以此提高試驗(yàn)的成功率。

楊璐菡博士對此表示認(rèn)同，并補(bǔ)充道，雖然在具體的編輯策略上各有側(cè)重，但在終極目標(biāo)和基因的選擇上，業(yè)界主要還是圍繞三個(gè)核心方向，包括如何清除豬的內(nèi)源性病毒傳染防止跨物種傳播、如何降低排異反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、以及如何解決豬器官移植后的凝血異常問題。

▌?wù)脚R床將帶來什么？

據(jù)United Therapeutics公司官網(wǎng)公布的新聞稿，其基因編輯豬腎臟（UKidney）移植臨床試驗(yàn)是以創(chuàng)新性新藥（IND）方式獲得了FDA的批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)首例異種移植將于2025年中啟動。

不過，不像傳統(tǒng)的藥物審批那樣，需要分別進(jìn)行1期、2期和3期臨床試驗(yàn)，這是一個(gè)1/2/3期合并的臨床試驗(yàn)（也被稱為“無分期”研究）。

根據(jù)試驗(yàn)方案，首批將有6名患者接受手術(shù)，其中第1例和第2例移植手術(shù)之間會有12周的等待期。也就是說，在第1例患者完成手術(shù)后12周（約三個(gè)月），第2例患者才被允許接受移植。

而在全部6名患者移植后至少達(dá)到12周時(shí)，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會將對數(shù)據(jù)的安全性和有效性進(jìn)行審查，以確定研究是否繼續(xù)。

如果數(shù)據(jù)理想，United Therapeutics公司將在完成前6例移植后，與FDA溝通將樣本量增加至最多50名參與者。有了足夠的樣本量，未來公司的基因編輯豬腎臟產(chǎn)品（UKidney）才有可能申請上市。

所有接受UKidney移植手術(shù)的患者在術(shù)后要接受為期24周（約半年）的隨訪，包括對所有研究終點(diǎn)和安全性評估的評價(jià)。在24周的移植后隨訪期結(jié)束后，所有移植患者還將繼續(xù)接受終身隨訪，包括生存情況、UKidney功能以及對人畜共患病感染的監(jiān)測。

從臨床前研究、亞臨床研究，進(jìn)入正式的人體臨床研究，此次FDA的決定將為異種器官移植的發(fā)展帶來怎樣的突破？

首先，和過去在“同情給藥”計(jì)劃下批準(zhǔn)的研究相比，入組正式臨床試驗(yàn)的病人的健康狀況有可能會更好。

據(jù)United Therapeutics公司介紹，參與這項(xiàng)首次人體臨床研究的病人必須是在接受異種移植之外已經(jīng)沒有其他選擇，包括：

1、因醫(yī)學(xué)原因被評估為不適合進(jìn)行常規(guī)同種異體腎臟移植的終末期腎?。‥SRD）患者；

2、已列入腎臟移植等待名單，但在五年內(nèi)更可能死亡或未能接受已故捐贈者腎臟移植的ESRD患者。

除此之外，其他關(guān)鍵參與標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡在55至70歲之間；因患有終末期腎病已接受血液透析至少六個(gè)月；參與者不得需要多器官移植；不得患有嚴(yán)重的合并癥，包括但不限于晚期心血管疾病、嚴(yán)重外周血管疾病、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性肺部疾病和未控制的糖尿病等。

楊璐菡博士告訴《科創(chuàng)板日報(bào)》記者，當(dāng)異種器官移植剛剛開始人體試驗(yàn)、在早期展開“同情使用”的時(shí)候，肯定是從已經(jīng)別無選擇，基礎(chǔ)健康狀況非常差的病人開始。因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候，異種移植能夠給患者提供最后一線生機(jī)，“哪怕最后只能延長其生命一個(gè)月、兩個(gè)月，對于病人來說獲益也是大于風(fēng)險(xiǎn)的”。

而隨著業(yè)界對異種移植的認(rèn)識的加深，并且積累了更多安全性數(shù)據(jù)之后，正式臨床試驗(yàn)對入排病人的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)就有可能做出調(diào)整，“至少不會是那些病情特別惡化、多器官功能衰竭、即使做了移植也很難長期獲益的病人”。

“病人健康狀況比較糟糕，還要經(jīng)歷器官移植這么大的一個(gè)手術(shù)，結(jié)果可想而知。所以獲批正式臨床以后，科學(xué)家們勢必會有更多更好的機(jī)會，去觀察移植的豬器官的功能表現(xiàn)，幫助我們判斷其對患者的長期生存獲益到底能夠提供多少支持?！睏铊摧詹┦勘硎?。

正式的臨床試驗(yàn)結(jié)果是否會更加激動人心？朱同玉教授對此的態(tài)度是謹(jǐn)慎而保守的，但即便如此，他對未來依然充滿了期待，他認(rèn)為異種器官移植進(jìn)入正式臨床試驗(yàn)以后，有望開啟免疫學(xué)研究的一個(gè)新的階段。

“豬的器官移植到人的身上以后，人體會發(fā)生什么樣的免疫反應(yīng)，人的免疫系統(tǒng)是否會被重塑，以及豬身上的病毒在人身上是否會被激活，以往因?yàn)椴∪诵g(shù)后生存時(shí)間有限，科學(xué)家們很難得到一個(gè)答案，但正式臨床開始以后就有這個(gè)可能了。”他說。

從研究如何利用基因編輯技術(shù)敲除豬基因組中可能的致病基因，到創(chuàng)辦eGenesis公司，楊璐菡博士在異種器官移植領(lǐng)域深耕已久，隨著首個(gè)臨床試驗(yàn)的獲批，她覺得當(dāng)下異種器官移植的發(fā)展雖然還處于探索階段，但無疑是穩(wěn)中向好的。

“在早期，異種器官可能就只是一類minimun viable product（最小可行產(chǎn)品），可以給某一些特別晚期的病人提供一個(gè)延長生命周期的機(jī)會，然后在這個(gè)探索的過程中我們會發(fā)現(xiàn)很多問題和改進(jìn)的空間。隨著我們臨床實(shí)踐的進(jìn)一步積累，未來異種器官的安全性和有效性一定會越來越好。”她說。