王立群認(rèn)為，5年之內(nèi)大家就會(huì)看到細(xì)胞療法不再局限于自體CAR-T產(chǎn)品，應(yīng)該會(huì)有各種各樣不同類型的細(xì)胞被改造應(yīng)用?！跋Ｍ寝劝旱难邪l(fā)管線在這五年中與行業(yè)共同發(fā)展壯大，在不斷的挑戰(zhàn)中蛻變成功，為完成開發(fā)新一代通用，可量產(chǎn)化，可治療實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞產(chǎn)品做出貢獻(xiàn)，為患者造福?！?/pre>

編者按：他們創(chuàng)辦的公司或已是獨(dú)角獸，或剛啟動(dòng)種子輪，或已家喻戶曉，或長(zhǎng)期身居幕后，或正起于微末，但他們都是中國(guó)新經(jīng)濟(jì)的微觀脈搏，是這輪產(chǎn)業(yè)和技術(shù)升級(jí)的微觀主導(dǎo)者和實(shí)踐者，不同行業(yè)成千成萬的他們的身影匯聚，投射變革的洪流。

《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》 “連線創(chuàng)始人/CEO”欄目，主要關(guān)注創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)型企業(yè)，以企業(yè)創(chuàng)始人/CEO的訪談為一手信源，讓成長(zhǎng)中的創(chuàng)業(yè)公司走入公眾和市場(chǎng)視野，并發(fā)掘最新技術(shù)和產(chǎn)業(yè)趨勢(shì)，每周五21時(shí)準(zhǔn)時(shí)推送。
《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》6月10日訊（記者 金小莫）“人生就像是拼圖，在沒有拿到最后一塊之前，沒有人能預(yù)言，到底會(huì)拼出怎樣的圖案?！痹L談到一半的時(shí)候，王立群博士突然有感而發(fā)。

此時(shí)的他從明星細(xì)胞治療公司復(fù)星凱特生物科技有限公司（下稱：復(fù)星凱特）卸下了首席執(zhí)行官一職，創(chuàng)立星奕昂（上海）生物科技有限公司（下稱：星奕昂）任董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官正好一周年之際。他個(gè)人的事業(yè)也從CAR-T切換至CAR-NK賽道，希望在細(xì)胞治療領(lǐng)域再向前沿邁進(jìn)一步。
有意思的是，王立群學(xué)術(shù)背景并不是專攻細(xì)胞藥物。他博士畢業(yè)于美國(guó)馬里蘭大學(xué)植物分子生物學(xué)，本著治病救人的初衷，博士后改修美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院老年研究所的退行性疾病專業(yè)，此后先后就職于寶潔、百時(shí)美施貴寶、阿斯利康、葛蘭素史克等外資藥企，做的都是小分子化學(xué)藥物。
“我干過藥品研發(fā)、也干過項(xiàng)目管理，最后做企業(yè)管理，一步一步下來，才發(fā)現(xiàn)，人生的每一步竟沒有一步是浪費(fèi)的?！蓖趿⑷赫f。
從CAR-T到CAR-NK，王立群的事業(yè)發(fā)展因何換道？背后又有何邏輯？星奕昂又有著怎樣的發(fā)展基因？近一年的進(jìn)展如何？在由海金格醫(yī)藥舉辦的一場(chǎng)細(xì)胞類產(chǎn)品研討會(huì)上，《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者就此與王立群博士進(jìn)行了訪談。
為解決細(xì)胞治療的三大痛點(diǎn)
王立群，是國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域的元老級(jí)人物。
2017年，他掛帥復(fù)星凱特生物科技有限公司（下稱：復(fù)星凱特），執(zhí)掌創(chuàng)始CEO一職。歷時(shí)四年，完成了中國(guó)首款獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療藥物奕凱達(dá)（阿基侖賽注射液）的技術(shù)轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)產(chǎn)線，臨床試驗(yàn)和注冊(cè)申報(bào)工作，親手搭建起商業(yè)運(yùn)營(yíng)模式，并聯(lián)合醫(yī)院、商業(yè)保險(xiǎn)、醫(yī)藥流通等各方面，把從患者收治、藥物制備、細(xì)胞藥物冷鏈運(yùn)輸、患者注射、支付等細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)全部打通，并進(jìn)行規(guī)范化、建章立制。
可以說，中國(guó)細(xì)胞治療的市場(chǎng)教育、監(jiān)管審批方案等方面都有王立群的智慧。
“如何將個(gè)性化的細(xì)胞治療藥物通用化(異體使用)？如何實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)？如何攻克實(shí)體瘤？”面對(duì)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者的采訪，王立群稱，隨著自己對(duì)于細(xì)胞治療的深入了解，這三個(gè)問題越發(fā)困惑著他。
“在這三個(gè)問題中，無論在任何一個(gè)問題能得到回答，都會(huì)成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的顛覆性創(chuàng)新?！蓖趿⑷赫f，他感覺到自己已站在了巨大的機(jī)會(huì)風(fēng)口之前。
另一方面，因細(xì)胞與基因治療技術(shù)很有可能在一些適應(yīng)癥中治愈腫瘤，從而創(chuàng)造人類與疾病斗爭(zhēng)史上的新奇跡，它也成為生物醫(yī)療中的“新貴”。數(shù)據(jù)顯示，截至2021年4月16日，全球共有2073種活性細(xì)胞治療藥物研發(fā)管線，比2020年同期增加了572種，增長(zhǎng)率為38%。
相較于大體系內(nèi)的安穩(wěn)，對(duì)于王立群來說，他更渴望打破現(xiàn)有的框架，去做2.0、3.0甚至是4.0版本的源頭式創(chuàng)新，并用這些創(chuàng)新開發(fā)出有臨床價(jià)值導(dǎo)向的通用型可治療實(shí)體瘤的新一代細(xì)胞治療產(chǎn)品。
機(jī)會(huì)于2020年初終于出現(xiàn)。當(dāng)時(shí)，奕凱達(dá)正式被藥品審評(píng)中心納入優(yōu)先審評(píng)，王立群的工作壓力也相對(duì)減輕了很多，有時(shí)間開始查閱大量的學(xué)術(shù)文件，并思考上述三個(gè)問題的對(duì)策。這個(gè)時(shí)候，比CAR-T更前沿、更創(chuàng)新的CAR-NK擊中了他。
CAR-NK有攻克實(shí)體瘤的潛質(zhì)
這是因?yàn)?，從基礎(chǔ)原理上來說，同作為人體免疫細(xì)胞的NK細(xì)胞較T細(xì)胞來說，功能更多面：
在面對(duì)外敵入侵時(shí)，NK細(xì)胞構(gòu)成了人體免疫系統(tǒng)中天然的第一道防線，它像是“巡邏隊(duì)”，自身裝備了許多的“傳感器”，能夠感知周圍環(huán)境的變化，一旦發(fā)現(xiàn)非自我細(xì)胞，就能發(fā)起攻擊；T細(xì)胞則是第二道防線，它好比是“特戰(zhàn)部隊(duì)”，需要經(jīng)過特別培訓(xùn)才能戰(zhàn)斗。由于火力強(qiáng)大，只有當(dāng)槍頭瞄準(zhǔn)目標(biāo)后，T細(xì)胞才會(huì)發(fā)起特異攻擊，以免誤傷。
基于這種特性，在對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使之成為CAR-T治療藥物時(shí)，往往容易“火力過猛”——只要是帶有特定靶點(diǎn)的細(xì)胞，不論是否是腫瘤細(xì)胞，都會(huì)成為CAR-T的打擊對(duì)象，容易造成治療副作用。
也因此，T細(xì)胞的攻擊是基于靶點(diǎn)的，是特異性的，而NK細(xì)胞則是廣譜的。當(dāng)腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)呈異質(zhì)化時(shí)，廣譜的NK細(xì)胞就能更有力地發(fā)揮殺傷作用。
“實(shí)際上，我們很難找到某種抗原在某一腫瘤中有100%的表達(dá)，且該抗原不在其他正常細(xì)胞中表達(dá)。這也是為什么CAR-T在治療實(shí)體瘤中還未能取得較大突破的原因之一。”王立群說，而NK細(xì)胞，因自身不具有靶向性，以NK為基礎(chǔ)制成CAR-NK也就可能避免了CAR-T在治療實(shí)體瘤時(shí)的異質(zhì)性問題！
NK細(xì)胞殺傷腫瘤的關(guān)鍵因素：人體中存在一種名為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的分子。用來遞呈靶點(diǎn)給T細(xì)胞識(shí)別進(jìn)而殺傷。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞為了逃避T細(xì)胞的攻擊，會(huì)抑制MHC分子的表達(dá)，不過，弄巧成拙的是，MHC分子一旦減少，即會(huì)被NK細(xì)胞感知，并被激活。
“人體的免疫系統(tǒng)真的非常神奇，NK細(xì)胞和T細(xì)胞就這樣打配合戰(zhàn)，在正常的免疫體系里，腫瘤細(xì)胞哪怕是躲得了第一把槍，也很難再躲過第二把槍?！蓖趿⑷赫f。
國(guó)際上在NK治療腫瘤方面的研究結(jié)果更堅(jiān)定了他的想法。據(jù)悉，截至目前，已經(jīng)有逾30項(xiàng)臨床研究（600名患者，含異體移植）證明了NK細(xì)胞的安全性和耐受性，無患者出現(xiàn)移植物抗宿主病、高級(jí)別的細(xì)胞因子風(fēng)暴或神經(jīng)毒性等副作用。
干細(xì)胞解決量產(chǎn)難題
2021年6月，王立群辭去了復(fù)星凱特CEO一職，下海創(chuàng)業(yè)。
一個(gè)月后，星奕昂就得到了由禮來亞洲基金領(lǐng)投，IDG資本和夏爾巴投資跟投的4000萬美元的天使輪融資；兩周后，公司開始全面運(yùn)作：招聘了十幾名員工，并開啟了在上海外高橋自貿(mào)區(qū)生命科學(xué)園區(qū)研發(fā)生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)計(jì)和裝修；9月，研發(fā)實(shí)驗(yàn)室建成并投入使用；10月，完成首批IPSC細(xì)胞株入庫；12月，星奕昂的企業(yè)員工數(shù)上升至55人，同時(shí)研發(fā)生產(chǎn)一體化中心建成并啟用——這就是王立群速度。
隨著星奕昂的運(yùn)營(yíng)，關(guān)于細(xì)胞治療的量產(chǎn)，也逐漸從王立群的設(shè)想向現(xiàn)實(shí)落地。
“從科學(xué)上講，NK細(xì)胞既可以從患者本身或健康供者的外周血中分離出來，也可以從臍帶血等其它組織中分離出來，經(jīng)導(dǎo)入CAR后成為原代的CAR-NK治療產(chǎn)品?！蓖趿⑷赫f，但原代細(xì)胞產(chǎn)品仍然面臨著源頭反復(fù)取樣，有限的擴(kuò)增量產(chǎn)，混合的終產(chǎn)品成分等不利因素。如果選用多能干細(xì)胞iPSC進(jìn)行體外擴(kuò)增分化成NK，那么不僅可以實(shí)現(xiàn)更高的再現(xiàn)性和量產(chǎn)化，而且質(zhì)量更可控，生產(chǎn)成本也可以得到顯著降低。
同時(shí)，iPSC作為單克隆細(xì)胞株，可以建立了一個(gè)同質(zhì)的細(xì)胞庫，進(jìn)行各種基因編輯操作，然后通過全基因組分析，確認(rèn)編輯結(jié)果，避免了編輯原代細(xì)胞可能引發(fā)的效率和脫靶問題，選擇完全滿足我們編輯要求的單克隆細(xì)胞制備出龐大的工作細(xì)胞庫，便可周而復(fù)始地生產(chǎn)出安全可靠的產(chǎn)品。
“將編輯過的iPSC作為起始原料，往免疫細(xì)胞分化的方面進(jìn)行工藝開發(fā)及應(yīng)用，將更像是傳統(tǒng)生物藥品生產(chǎn)，加上其本身還具備無限擴(kuò)增的能力，可能會(huì)實(shí)現(xiàn)真正的量產(chǎn)化?！蓖趿⑷涸秸f越興奮，“這樣，CAR-NK的生產(chǎn)就會(huì)像抗體藥的生產(chǎn)一樣，每次只需從工作細(xì)胞庫中取出一管子，進(jìn)行擴(kuò)增、純化即可，可以是取之不盡用之不竭！如果可以實(shí)現(xiàn)，那么我們就根本解決了量產(chǎn)化和現(xiàn)貨供應(yīng)的問題！”
大膽的創(chuàng)新已經(jīng)挺進(jìn)到了細(xì)胞治療的最前沿。截至目前，國(guó)內(nèi)還沒有一例iPSC-CAR-NK產(chǎn)品報(bào)批臨床試驗(yàn)，在國(guó)際上，也僅有幾家同行可提供些許參照。
與之相伴的，難免有壓力、孤獨(dú)與不確定感：NK細(xì)胞更像百米短跑選手，殺傷速度快且范圍廣泛，但持續(xù)性不如T細(xì)胞；另外NK細(xì)胞容易受到腫瘤微環(huán)境的影響……這些問題又要怎么解決？
“我們是走在了無人區(qū)中，目標(biāo)就在那里，但路徑在哪里？完全需要自己去摸索。”王立群稱自己像是一個(gè)偵探，在人體細(xì)胞這本奇書面前，不斷答疑解惑、驗(yàn)證方案，直至找出那把金鑰匙。
“你需要把大腦清零，從頭開始想這個(gè)產(chǎn)品如何做。一定要把產(chǎn)品的特點(diǎn)理解透了，對(duì)比原來傳統(tǒng)藥物的做法，一定要要多問幾個(gè)是否合適的問題。在這個(gè)領(lǐng)域有很多創(chuàng)新的事情要做，真正能照搬的東西實(shí)際上很少?！蓖趿⑷赫f。
如今，星奕昂即將“滿周歲”，王立群的內(nèi)心更加篤定。
“平臺(tái)技術(shù)的建立和管線開發(fā)的戰(zhàn)略已經(jīng)明確，我們有豐富的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，有切實(shí)可行的自主研發(fā)和外部合作，有高效的團(tuán)隊(duì)合作精神和執(zhí)行力，也有慧眼的頭部風(fēng)險(xiǎn)基金投資人的青睞和支持。相信我們有足夠的機(jī)會(huì)去再一次證明自己?！蓖趿⑷悍Q，他認(rèn)為5年之內(nèi)大家就會(huì)看到細(xì)胞療法不再局限于自體CAR-T產(chǎn)品，應(yīng)該會(huì)有各種各樣不同類型的細(xì)胞被改造應(yīng)用。
“希望星奕昂的研發(fā)管線在這五年中與行業(yè)共同發(fā)展壯大，在不斷的挑戰(zhàn)中蛻變成功，為完成開發(fā)新一代通用，可量產(chǎn)化，可治療實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞產(chǎn)品做出貢獻(xiàn)，為患者造福。”王立群稱。
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